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科学家让脑死亡大脑重生:探索生死之间的模糊地带

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2019年4月23日 科技行者
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在死亡后数小时对猪脑功能进行恢复的实验,有望给神经科学的进展带来有力推动。

来源:科技行者 2019年4月23日

关键字:神经科学

在死亡后数小时对猪脑功能进行恢复的实验,有望给神经科学的进展带来有力推动。

科学家让脑死亡大脑重生:探索生死之间的模糊地带

作为脑细胞当中的组成部分,神经元(绿色)与星形胶质细胞(红色)会在猪脑死亡之后的10个小时左右开始土崩瓦解(图左)。但研究人员正在尝试利用一种所谓BrainEx的灌注技术(图右)进行抢救。图片来源:Sestan实验室与耶鲁大学医学院,Stefano G. Daniele与Zvonimir Vrselja。

作为长久以来被人们认定为无可撼动的两大死亡定律之一,科学界坚称大脑功能的停止是一种不可逆转的过程,这种状态亦被称为“脑死亡”。(另一种不可逆转的过程为循环与呼吸功能的停止。)具体来讲,人们普遍认为脑细胞在此过程中会经历快速且无法逆转的死亡变性。但就在上周三,《自然》杂志上发表的一项引人注目的最新研究表明,即使在死亡后数小时,脑部仍然能够保留或者恢复多种功能。一支主要来自耶鲁大学医学院的研究小组高潮恢复了四小时前屠宰的猪大脑中的一些功能,并成功使这些功能继续维持了六个小时。

神经科学家兼团队负责人Nenad Sestan在一次新闻发布会中指出,“简而言之,如果我们能够在培养皿当中做到这一点,那么我们能否在完整的大脑中重现这一效果?”这项工作的基本思路,在于观察对死亡后大脑中的细胞进行观察,并收集部分细胞在培养环境中进行研究。Sestan和他的同事们开发出一套名为BrainEx的计算机化系统,其中包含三大要素:泵体、过滤器与储池。这套系统将替代身体内的血液循环机制,其虽然不含细胞但却能够携带氧气,另包含大量用于?;は赴幕衔?此外,耶鲁医学院还提供了强有力的外科手术技术支持。

研究人员们将他们利用BrainEx维持的大脑与利用惰性液体灌注的大脑,以及未接入任何外部系统的大脑进行了横向比较,用以评估它们在不同时间段内的相对状态。实验证明,该系统确实能够减少细胞死亡率、保持解剖完整性,同时恢复循环、代谢以及一部分细胞功能。该团队甚至成功通过引入模仿细菌感染的分子来观察到免疫细胞(即神经胶质细胞)的炎症反应。研究结果显示,细胞对于血液不流通所造成的损害拥有相当强的弹性,而且这种可能导致大脑缺氧(或者说局部缺血)的状态并不像人们原本认为的那样具有极为严重的危害。Sestan在采访中表示,“我们在实验之前并未抱有任何先验性假设。但能够将细胞恢复到这样的水平,仍然令我们感到相当惊讶。”

这项工作亦代表着科研机构在大脑的研究方法层面实现了重大突破。该项研究由美国国立卫生研究院的BRAIN(全称为「通过推进创新神经技术进行脑研究」)计划资助,并由NIH专家向新闻界介绍了实验的具体情况。来自国家精神卫生研究所的BRAIN计划团队负责人Andrea Beckel-Mitchener表示,“这一大脑研究层面的真正突破,代表着一种能够弥补基础神经科学与临床研究间巨大空白的新工具。它为我们带来了前所未有的实验性访问能力;我们也期待着能够在脑循环、细胞代谢、其它细胞生物学以及远程连接绘图等领域实现更多有趣的研究。”

这些直接性发现使得我们人类拥有了更为深刻的脑死亡理解水平。专门研究大脑类器官的专家Madeline Lancaster(他参与到剑桥大学的「干细胞迷你大脑培养」研究当中,但剑桥方面并未参加此次实验)指出,“作为科学家兼医生,我们长久以来都有着这样一种不容质疑的论断,即哪怕是仅仅几分钟的脑死亡也将带来无法挽回的损伤。但此次研究的结果令人震惊。即使是从最浅显的层面进行分析,我认为这也将掀起人们对于脑损伤问题的思考,并激发更多人参与到相关研究当中,最终探索出如何让已经死亡的大脑恢复活力。”另外,脑死亡时间的延长还将带来其它一些影响——例如当逝者愿意进行器官捐赠时,对应器官也能够在更长的周期内保持活力。正如《自然》杂志在一篇评论文章虽所提到,此项研究最直观的收益就是帮助我们更准确地了解所谓缺血性损伤。Sestan表示,“我们希望更好地了解如果进行干预与救治,已告死亡的脑细胞究竟会做何反应。通过这种方式,我们将有望为中风以及其它可能引起脑细胞死亡的疾病提供更好的治疗方法。”

而从长远角度来看,该系统将能够提供一种强大的方法,用以研究大脑各细胞间的连接、通路功能与疾病转变过程。利用脑切片、脑类器官(包括由干细胞培养生长出的所谓「迷你大脑」)以及死亡后大脑进行的研究,我们已经基本确实这套系统至少拥有两大优点:第一,完整的大脑能够提供绝佳的机会以研究大脑中的电信号通路。Lancaster表示,“如果说以往的研究必须要求完整的器官背景,那么这套系统绝对能够给研究工作带来巨大助益?;谎灾?,如果我们能够证明大脑回路在某种程度上也具有独立的功能性,那么将其对应为完整的回路结构将实现强大的背景支持。”其次,尸检研究也将能够把观察过程限定在特定的离散时间点上,从而控制对疾病进展的理解。举例来说,有些人认为神经退化性疾病——例如阿尔茨海默症——涉及毒性蛋白质在大脑当中的传播。Lancaster解释称,“现在我们可以通过多种方式对大脑进行更多研究,例如引入朊病毒蛋白或淀粉样β蛋白,并观察其扩散迹象。这种实时观察能力真的非常关键,也将成为一种非常强大的研究方法。”

从实验计划阶段开始,该团队就充分考虑到现有伦理框架的约束。之所以涉及伦理问题,主要是因为复苏的大脑可能会、也可能不会表现出存在意识的迹象。在此项研究中,参与人员专门准备了低温环境并配置有麻醉剂,用以尽可能降低恢复意识的机率,同时在出现相关迹象时及时中止。他们不断监测大脑表面的电信号记录,而且没有看到任何可能与认知活动相关的全局电活动证据。来自西雅图艾伦脑科学研究所的Christof Koch作为意识神经科学主要研究员指出,“我可以非常有信心地判断,这些复苏的大脑并不存在意识。我们并没有发现任何与意识相关的信号——甚至连睡眠状态都没有达到,脑电波只是一条直线,意味着其中不存在任何意识活动。”

然而,缺乏脑电波活动的部分原因,也可能是因为灌注所使用的溶液当中含有神经活动阻滞剂。研究人员之所以在溶液当中添加这些阻滞剂,主要是希望保持大脑静止以最大限度实现细胞恢复?;钤镜拇竽晕抟尚枰晒鄣哪芰抗┯?,而且脑电活动本身也有可能破坏神经元(脑科学中将其称为「兴奋毒性现象」)。研究小组采用的组织样本显示,单个神经元仍然具有一定电活动,因此他们必然需要清洗溶液以对样品实施进一步电生理记录。

但如果不使用这些阻滞剂,情况又会发生怎样的变化?研究项目联合主管Stefano Daniele在采访当中表示,“我们无法给出具有科学确定性的答案,因为我们还没有进行这样的实验。”如果未来的实验能够使得复苏的大脑具有更接近有意识活动的状态,那么相关结果也将激发如何对真正的死亡做出定义这一关键问题。这些考量因素在另一篇综述文章中得到评论,该论文由法律学者Nita Farahany参与撰写,他本身是生物伦理学家、亦是BRAIN计划的神经伦理学工作组成员。研究人员们在早期实验阶段就已经向他进行过咨询。

该团队还咨询了耶鲁大学的动物护理与使用委员会(简称IACUC),并得知此项研究的对象不受动物福利?;ぶ改系脑际?。最明显的理由是,这些猪已经死亡:研究人员从一家猪肉加工厂当中采购到这些大脑,因此并不存在为了科学研究而牺牲动物的问题。而且从任何一个角度来看,该项指南也都不适用于作为食物进行饲养的动物。

展望未来,必定会有众多其它实验室对此项工作进行重复,这也意味着更多研究人员得慢慢克服系统手动操作所带来的极高复杂性。团队本身希望他人的重复能够弄清一个事实,即大脑活性保持的最长周期究竟有多长。他们在实验中的灌注阶段只持续了六个小时,这是因为作为对照组的BrainEx系统外大脑样品已经发生严重的分解,无法进行任何有意义的进一步比较。

如果大脑能够长时间保持运转,而且研究人员得以从首先实现恢复的细胞着手进行电信号功能恢复,那么后续研究无疑将面临前所未有的伦理难题。Farahany指出,“这就带来了一系列必须回答的问题。我们可以恢复脑电图吗?如果可以恢复,具体方法上又存在哪些限制?另外,对于动物乃至人类的研究最终又会带来怎样的影响?”在法拉汉看来,这些未知因素将最初被认定为死亡组织的对象划入了全新的伦理范畴。Farahany表示,“这种潜在的复苏能力带来了一种以往我们不曾考虑过的伦理范畴,同时也要求我们以前所未有的方式加以看待。人们当然可以采取最安全的方法,即给予动物研究对象一定程度的?;?。”这类实验很可能会首先在啮齿动物当中进行,且初期只需要去除那些可能阻断电活动的化学物质。但如果要检测任何与意识相关的脑部活动,我们就必须认真思考一切可能与道德伦理相关的影响因素。Farahany最后总结称,“到这个时候,实验对象在很大程度上应该被视为一种活体动物 ,而且我们需要尽可能降低其疼痛感或者承受痛苦的风险。但问题是:直到现在,我们还只是将其视为组织层面的研究,也就是实验对象似乎谈不上到底是活着还是死亡。”


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